Orientador: Miguel Arcanjo Areas




НазваOrientador: Miguel Arcanjo Areas
Дата канвертавання19.01.2013
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PROJETO

ORIENTADOR: Miguel Arcanjo Areas

Aluno: Gabriel Brandão Alexandre

Efeitos dos exercícios de corrida e de natação sobre parâmetros cardiovasculares de ratos Wistar portadores de hipertensão arterial pulmonar induzida por monocrotalina.

RESUMO

A Hipertensão Arterial Pulmonar (HAP) é uma patologia cardiopulmonar caracterizada pelo aumento da resistência dos vasos pulmonares, aumento na pressão arterial pulmonar e hipertrofia do ventrículo direito, prejudicando as trocas gasosas pulmonares. Este quadro pode levar à falência cardíaca. A HAP pode ser induzida em animais com administração de Monocrotalina (MCT), substância que exerce sua toxicidade em poucos dias.

Com relação à função cardíaca, a HAP torna o coração menos eficiente em suprir as necessidades metabólicas do organismo, diminuindo a tolerância ao exercício e o condicionamento físico, comprometendo, assim, a qualidade de vida.

Moraska et al (2000), verificaram que ratos exercitados em esteira, durante 8 semanas, apresentaram adaptações fisiológicas positivas e negativas como alterações neuroendócrinas e imunológicas decorrentes do estresse crônico.

Goret et al (2008), associando exercício físico de endurance em esteira e suplementação com L-arginina verificaram melhora significativa no relaxamento vascular mediado por NO de anéis de artéria pulmonar em ratos portadores de HAP induzida por hipóxia.

Assim, exercício físico pode melhorar respostas cardiovasculares e metabólicas, porém seus efeitos benéficos dependem da intensidade, duração e freqüência do protocolo de treinamento.

O objetivo deste trabalho é avaliar em ratos Wistars portadores de HAP induzida por monocrotalina, os efeitos de dois protocolos de treinamento aeróbio de baixa intensidade (esteira e natação), nos seguintes parâmetros cardiovasculares: a) reatividade vascular de anéis de artéria aorta e pulmonar isoladas em resposta às substâncias vasoativas; b) excitação e condução elétrica cardíaca; c) pressão arterial sistêmica e pulmonar; d) débito cardíaco; e) pressão venosa; e) morfologia cardíaca, pulmonar e hepática; e) concentração plasmática de biomarcadores de doenças cardiovasculares.


I. INTRODUÇÃO

A Hipertensão Arterial Pulmonar (HAP) é caracterizada pelo aumento da pressão na parede da artéria pulmonar, decorrente do aumento da resistência vascular pulmonar, que leva ao aumento da sobrecarga cardíaca no ventrículo direito. De acordo com McLaughlin et al (2006) e Said et al (2006), valores de pressão na artéria pulmonar em humanos acima de 25mmHg, caracterizam a patologia que pode ser desenvolvida por pré-disposição genética, doenças coexistentes ou exposição a fatores ambientais. A patologia resulta em mudanças compensatórias no lado direito do coração, ou seja, um remodelamento cardiovascular para suportar o aumento da carga de trabalho imposta à musculatura cardíaca, progredindo para uma hipertrofia compensatória do ventrículo direito. Tal fato limita a capacidade física do indivíduo, diminuindo a sua qualidade de vida (Mereles et al, 2006; Coats et al, 1992).

Com relação à pressão arterial sistêmica, Werchan et al (1989) não observaram alterações significativas em animais portadores dessa patologia. Por outro lado, Ishikawa et al (1995), Seyfarth et al (2000) e Chen et al (2001) verificaram redução da pressão arterial média nesse modelo experimental. Entretanto, Lamberts et al (2007), demonstraram um aumento da pressão diastólica ventricular esquerda de ratos com HAP, como resultado do aumento do volume do ventrículo direito alterando, provavelmente, a pressão arterial média. Segundo Velez Roa et al (2004), a HAP tem relação direta com o aumento da atividade do sistema nervoso autônomo simpático, sendo parcialmente mediada pelo reflexo quimioreceptor devido à redução da concentração de oxigênio no sangue.

O efeito tóxico da MCT no rato é caracterizado por edema pulmonar, ascite e fibrose, já que este modelo animal também apresenta aumento nas taxas de angiotensina 2, substância responsável pelo aumento do conteúdo de colágeno no tecido cardíaco e pulmonar (Lamberts et al, 2007; Brown et al, 1998; Lourenço et al, 2006). Esse modelo animal também apresenta inflamação pulmonar, diminuindo a capacidade deste órgão juntamente com os rins de eliminar a ET-1 em excesso do sangue e pulmões, aumentado ainda mais a concentração dessa substância altamente vasoconstritora (Miyauchi et al, 1993 e Barreto et al, 2005).

Por outro lado, a hipertrofia ventricular direita conseqüente à HAP pode aumentar a força de contração cardíaca para proporcionar aumento do débito cardíaco com a melhora da performance do ventrículo direito hipertrofiado, no início do desenvolvimento dessa patologia (Brown et al,1998). Com a evolução da HAP, observa-se redução dessa resposta compensatória em conseqüência da progressiva insuficiência cardíaca devido à sobrecarga de trabalho imposta ao coração.

O eletrocardiograma (ECG) é a melhor forma não invasiva de medir a geração de potenciais elétricos de despolarizações seqüenciais do tecido cardíaco, a condução desses potenciais pelos tecidos cardíacos excitáveis e o grau de hipertrofia das câmaras cardíacas. Uma alteração eletrocardiográfica característica da hipertrofia ventricular direita, é o desvio do eixo elétrico do complexo QRS para a direita (Bruner et al, 1983 e McLaughlin et al, 2006). No estudo desenvolvido por Bruner et al (1983), o ECG de ratos com hipertensão arterial pulmonar induzida por MCT, mostrou desvio do eixo elétrico do complexo QRS para -131.

II. OBJETIVO


O objetivo deste trabalho será avaliar em ratos Wistars portadores de HAP induzida por monocrotalina, os efeitos de dois protocolos de treinamento de baixa intensidade (esteira e natação), nos seguintes parâmetros cardiovasculares: a) reatividade vascular de anéis de artéria aorta e pulmonar; b) excitação e condução elétrica cardíaca; c) pressão arterial sistêmica e pulmonar e pressão venosa; d) débito cardíaco; e) morfologia cardíaca, pulmonar e hepática; f) concentração plasmática e tecidual (coração) de biomarcadores de doenças cardiovasculares.

III. MATERIAIS E MÉTODOS



III.1. Animais.

Serão utilizados ratos machos Wistar adultos, pesando 300g, fornecidos pelo CEMIB da Unicamp. Eles serão alojados em gaiolas coletivas, 6 animais em cada, submetidos a ciclo claro e escuro de 12h cada, com ração e água á vontade, durante todo o período experimental de 30 dias..


III.2 Grupos experimentais.

Os animais serão distribuídos em 6 grupos de 8 animais cada :

  1. Sedentário;

  2. Sedentário com HAP;

  3. Exercitado-Natação - controle;

  4. Exercitado-Esteira - controle;

  5. Exercitado-Natação – monocrotalina (a partir do 1° dia após a administração);

  6. Exercitado-Esteira – monocrotalina (a partir do 1° dia após a admininistração);


III.3 Protocolo de treinamento em esteira.

Os animais dos grupos exercitados em esteira serão primeiramente submetidos a um período de pré-treinamento, que terá a duração de uma semana. Neste período, os ratos correrão na esteira por 5 minutos diários, por cinco dias em baixa velocidade para se adaptarem ao movimento. Na semana seguinte ao período de adaptação, os animais iniciarão o programa de exercício de endurance em esteira, que compreende 20 minutos diários de exercício, 5 dias por semana, por 6 semanas (adaptado de Sun et al, 2008). A intensidade do exercício será baixa, que segundo Sun et al (2008) corresponde a 30% da velocidade aeróbica máxima, sendo equivalente a 9 – 10 metros por minuto, totalizando em média 150 - 200 metros por dia. De acordo com esses autores, esta intensidade é a mais adequada no que diz respeito à melhora do relaxamento vascular via óxido nítrico estimulado pela Acetilcolina e a atenuação dos sintomas de hipertensão arterial severa de ratos SHR.

III.4 Tratamento com MCT.

Segundo Chen et al (2001), os animais receberão dose única intraperitoneal de MCT de 60mg/kg de peso corpóreo. A MCT será preparada dissolvida em 1 N HCl. O pH será neutralizado com 0.5 N de NaOH e o volume de solução será ajustado com tampão fosfato (pH 7.4) para alcançar uma concentração de 30 mg/ml. A MCT será fornecida por ACRÕS Organics, New Jersey, USA.

III.5 Parâmetros eletrocardiográficos.

O ECG será realizado sob anestesia, que consiste em 10mg/kg de peso corporal de Ketamina + Xelazina (Webster e Ely, 2002), em eletrocardiógrafo computadorizado, modelo - PowerLab 4/30 –LabChart Pro. Os eletrodos em forma de agulhas hipodérmicas serão fixados subcutâneamente nas quatro posições convencionais, nos membros estendidos na posição supina. Derivações bipolares (dI, d II e d III) e amplificadas (aVR, aVF e aVL) serão registradas em velocidade 50mm/segundo e sensibilidade de 2N. Serão determinadas a freqüência cardíaca, a amplitude e duração das ondas e duração dos intervalos e segmentos eletrocardiográficos.

3.6 Registro da pressão arterial sistólica, diastólica e média.

A pressão arterial sistólica, diastólica e média serão determinadas por método não invasivo (Panlab – Harvard Apparatus).

III.12 Análise estatística dos resultados

Os dados serão apresentados como médias erro padrão da média (EPM) analisados pelo software Graph-Pad Prism (Graph Pad Software, San Diego, CA), através da análise de variância (ANOVA) seguida pelo teste de Tukey, para comparação entre os grupos.



  1. CRONOGRAMA

Março 2013: levantamento bibliográfico,

Abril e Maio 2013: Adequação metodológica
Junho 2013: Formação dos grupos experimentais.

Agosto e Setembro 2013: Coleta de dados.

Outubro 2013: Análise dos resultados e calculo estatístico. Participação no Congresso Interno de Iniciação Cientifica da UNICAMP

Novembro e Dezembro 2013: Redação


V. BIBLIOGRAFIA

  1. Vaananen A J, Salmenpera P, Hukkanen M, Miranda K M, Harjula A, Rauhala P, Kankuri E., (2008). Persistent susceptibility of cathepsin B to irreversible inhibition by nitroxyl (HNO) in the presence of endogenous nitric oxide. Free Radical Biology e Medicine., xx: xxx – xxx.

  2. Anderson L., (2005). Candidate-based proteomics in the search for biomarkers of cardiovascular disease. J Physiol., 563.1: 23-60.

  3. Arvola P, Wu X, Kahonen M, Makynen H, Riutta A, Mucha I, Solakivi T, Kainulainen H, Porsti I., (1999). Exercise enhance vasorelaxation in experimental obesity associated hypertension. Cardiovasc Res., 43: 992-1002.

  4. Brodde O E & Michel M C., (1999). Adrenergic and muscarinic receptors in the human heart. Pharmacol Ver., 51 (4): 651-689.

  5. Brown L, Miller J, Dagger A, Sernia C., (1998). Cardiac and vascular responses after monocrotaline-induced hypertrophy in rats. J Cardiovasc Pharmacol., 31: 108-115.

  6. Bruner L H, Hilliker K S, Roth R., (1983). Pulmonary Hypertension and ECG changes from monocrotaline pyrrole in the rat. Am J Physiol., H300-H306.

  7. Chen E P, akhter S A, Bittner H B, Koch W J, Davis R D, Trigt P V., (1999). Molecular and funcional mechanisms of right ventricular adaptation in chronic pulmonary hypertention. Ann Thorac Surg., 67: 1053-1058

  8. Chen L, Gan X T, Haist J V, Feng Q, Lu X, Chakrabarti S, Karmazyn M., (2001). Attenuation of compensatory right ventricular hypertrophy and heart failure following monocrotaline-induced pulmonary vascular injury by the Na-H Exchange inhibitor cariporide. J Pharmacol and Experimental Therapeutics ., 298 (2): 469-476.

  9. Chen S J, Chen Y F, Opgenorth,T J, Wessale J L, Meng Q C, Durand J, DiCarlo, V S, Oparil S., (1997). The orally active nonpeptide endothelin A-receptor antagonist A 127722 prevents and reverse hypoxia-induced pulmonary hypertension and pulmonary vascular remodeling in sprague-dawley rats. J Cardiovasc Pharmacol., 29(6): 713-725.

  10. Coats A J S, Adamapolos S, Radelli A, Mc Cance A, Meyer T E, Bernardi L, Solda P L, Davey P, Ormerod O, Forfar C, Conway J, Sleight P., (1992). Controlled trial os physical training in heart failure. Circulation., 85: 2119-2131.

  11. Daí T, Tian Y, Tocchetti C G, Katori T, Murphy A M, Kass D A, Paolocci N, Gao W D., (2007). Nitroxyl increases force development in rat cardiac muscle. J Physiol., 580: 951-960.

  12. Dhein S, Giessler C, Hoffmann I H, Leineweber K, Seypharth t, Brodde O E., (2002). Changes in -1 adrenergic vascular reactivity in monocrotaline-treated rats. Naun Sch Arch Pharmacol., 365: 87-95.

  13. Donato A J, Lesniewski L A e Delp M D., (2007). Ageing and exercise training alter adrenergiv vasomotor responses of rat skeletal muscle arterioles. J Physiol., 579: 115-125.

  14. Fabrice Jaffré, MS; Jacques Callebert, PharmD, PhD; Alexandre Sarre, MS; Nelly Etienne, MS;Canan G. Nebigil, PharmD, PhD; Jean-Marie




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