Крымская-конго геморрагическая лихорадка: клинико-патогенетические аспекты и оптимизация лечения




НазваКрымская-конго геморрагическая лихорадка: клинико-патогенетические аспекты и оптимизация лечения
старонка1/6
САННИКОВА ИРИНА ВИКТОРОВНА
Дата канвертавання01.01.2013
Памер0.85 Mb.
ТыпАвтореферат
  1   2   3   4   5   6
На правах рукописи


САННИКОВА ИРИНА ВИКТОРОВНА


КРЫМСКАЯ-КОНГО ГЕМОРРАГИЧЕСКАЯ ЛИХОРАДКА:
КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ И ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ


14.00.10 ‒ инфекционные болезни

14.00.05 – внутренние болезни


Автореферат диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук


Москва -2009


Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования ««Ставропольская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»


Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор,

академик РАМН Малеев Виктор Васильевич


доктор медицинских наук, профессор Пасечников Виктор Дмитриевич


Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Островский Николай Николаевич

доктор медицинских наук, профессор Лучшев Владислав Иванович

доктор медицинских наук, профессор Шептулин Аркадий Александрович


Ведущая организация:

ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».


Защита состоится «____» ____________ 2009 г. в _____часов на заседании диссертационного совета Д 208.114.01 при ФГУН «Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора» по адресу: 111123, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3А.


С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУН «Центральный

НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора».


Автореферат разослан «____ »______________ 2009 г.


Ученый секретарь

диссертационного совета 

доктор медицинских наук,

профессор Горелов Александр Васильевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Крымская-Конго геморрагическая лихорадка (ККГЛ) – эндемичное, зоонозное, острое инфекционное заболевание, вызываемое одноцепочечным РНК-вирусом, относящимся к экологической группе арбовирусов (род Nairovirus, семейство Bunyaviridae) переносчиком которого являются иксодовые клещи [Львов Д.К. и соавт., 1989]. ККГЛ характеризуется высокой лихорадкой и развитием в большинстве случаев геморрагического синдрома (ГС) различной степени тяжести [Чумаков М.П., 1979; Лазарев В.Н., 1973; Ergonul O., 2006].

Актуальность исследования ККГЛ обусловлена несколькими обстоятельствами. Изменение социальных, экономических и климатических факторов (миграции людей, биотерроризм, нарушение экологии среды), нозокомиальные вспышки заболевания [Айдинов Г.Т. и соавт., 2002; Fisher-Hoch S.P., 2005] могут способствовать распространению инфекции ККГЛ в новых ареалах и увеличению заболеваемости в эндемичных районах [Онищенко Г.Г., Ефременко В.И., 2005; Jaureguiberry S., 2005; Smego R.A. et al., 2004]. ККГЛ является эндемичным заболеванием для нескольких регионов Южного федерального округа, и в том числе – Ставропольского края, в котором резервуаром и основным переносчиком вируса ККГЛ является пастбищный клещ HMarginatum [Онищенко Г.Г. и соавт., 2005]. Увеличение численности и расширение ареала переносчиков инфекции в ландшафтно-географических зонах Ставропольского края, отсутствие эффективных мер по истреблению клещей и изменению условий труда людей, занятых животноводством, обусловили рецидив ККГЛ после периода длительного благополучия [Онищенко Г.Г., 2001; Львов Д.К., 2002]. В Ставропольском крае за период с 1999 по 2008 гг. вирусной инфекцией были поражены 426 человек, что составило 35% от числа всех заболевших в Южном федеральном округе [Государственный доклад УФС Роспотребнадзора по Ставропольскому краю «О санитарно-эпидемиологической обстановке в Ставропольском крае в 2008 году»].

Важным аспектом актуальности проблемы ККГЛ является стремительное развитие симптоматики и потенциально высокий уровень смертности, варьирующей от 3 до 80% [Schwarz T.F. et al., 1997; Whitehouse C.A., 2004; Vorou R. et al., 2007], что предопределяет необходимость прогнозирования неблагоприятного исхода заболевания и разработку адекватного лечения.

Актуальность изучения ККГЛ в Российской Федерации обусловлена отсутствием сведений о факторах риска и предикторах фатального исхода заболевания, позволяющих врачу не только оценить прогноз, но интенсифицировать терапию, целью которой является борьба за сохранение жизни пациента. Зарубежные исследователи рассматривают ряд факторов риска – потенциальных предикторов фатального исхода заболевания (высокая вирусная нагрузка, супрессия ответа иммунной системы на циркуляцию вируса в организме, вовлечение в патологический процесс клеток-, органов- и тканей-мишеней, массивный выброс цитокинов, развитие профузных кровотечений, нарушение гомеостаза крови и процесса свертывания, угнетение функции печени, наличие признаков развивающейся полиорганной недостаточности) [Swanepoel R. et al., 1989; Papa A.  et al., 2006; Burt F.J. et al., 1997; Ergonul O. et al., 2006; Duh D. et al.,  2007].

Актуальным направлением исследования ККГЛ является обоснование оптимальной терапии, позволяющей решить проблему высокой смертности больных. До недавнего времени лечение большинства вирусных геморрагических лихорадок (ВГЛ) и ККГЛ, в том числе, осуществлялось с помощью адекватного восполнения объема циркулирующей жидкости, количества эритроцитов и тромбоцитов, т.е. дополнительными мерами (вспомогательная или заместительная терапия) [Handy J. M., 2004; Whitehouse C. A., 2004]. Поскольку опыт применения противовирусной терапии (рибавирина) в мировой практике ограничивается небольшими когортами больных, оценка его эффективности достаточно противоречива [Tang, M. et al., 2003; Ergonul O., 2006; Ozkurt Z. et al., 2006]. Проведенные исследования не позволили определить эффективность терапии рибавирином (снижение смертности, обратное развитие симптомов, воздействие на продукцию факторов воспаления и восстановление гомеостаза) в зависимости от сроков его назначения, уровня вирусной нагрузки, статуса иммунной системы, формы препарата.

Таким образом, увеличение распространения инфекции, тяжелое течение заболевания с высоким уровнем смертности, противоречивость в оценке эффективности противовирусной терапии придают вирусу ККГЛ статус важного человеческого патогена.

В этой связи исследование клинических и патогенетических аспектов ККГЛ является актуальным и необходимым направлением научных исследований, прежде всего для практического здравоохранения.

Цель исследования: изучение клинических и патогенетических особенностей ККГЛ на современном этапе, прогнозирование исходов заболевания, оценка диагностических методов и оптимизация терапии.

Задачи исследования:

  1. Дать характеристику циркуляции вируса ККГЛ в крови больных, формирования специфического противовирусного ответа в различные периоды развития заболевания в зависимости от наличия/отсутствия противовирусного препарата (рибавирина) в схеме терапии.

  2. Определить значимость полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией и методов иммуноферментного анализа в диагностике ККГЛ.

  3. Охарактеризовать воспалительный ответ больных на инфицирование вирусом ККГЛ посредством исследования профиля цитокинов в крови в различные фазы развития заболевания в сопоставлении с клиническими данными и наличием/отсутствием противовирусного препарата (рибавирина) в схеме терапии.

  4. Исследовать состояние клеток- и органов-мишеней в различные периоды развития заболевания в сопоставлении с клиническими данными, исходами ККГЛ и наличия/отсутствия противовирусного препарата (рибавирина) в схеме терапии.

  5. Дать развернутую характеристику клинических и лабораторных проявлений геморрагического синдрома, определить патогенетические особенности формирования синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания в различные периоды ККГЛ в зависимости от тяжести, исходов заболевания и наличия/отсутствия противовирусного препарата (рибавирина) в схеме терапии.

  6. Провести анализ особенностей течения ККГЛ и её исходов в зависимости от наличия/отсутствия противовирусного препарата (рибавирина) в схеме терапии. Исследовать критерии развития полиорганной недостаточности и ее структуру, установить факторы риска и предикторы фатального исхода заболевания.

  7. Определить эффективность комбинированной терапии ККГЛ с использованием противовирусного препарата (рибавирин).

  8. Разработать рекомендации по диагностическому объему обследования больных ККГЛ и определить направления оптимизации терапии больных ККГЛ.

Научная новизна

Впервые определена вирусная нагрузка в крови больных ККГЛ в различные периоды развития заболевания, её динамика в зависимости от наличия/отсутствия противовирусного препарата (рибавирина) в схеме терапии.

Впервые показана диагностическая значимость метода полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией для установления продолжительности периода виремии, определено значение специфических IgM- и IgG-антител в качестве маркеров инфекционного процесса, периода реконвалесценции и противовирусного иммунитета.

Впервые показано развитие феномена сероконверсии в сопоставлении с клиническими данными и видом проводимой терапии.

Впервые показана супрессия ответа В-клеток, имеющая наибольшую выраженность при развитии тяжелого течения ККГЛ и в случае развития фатального исхода заболевания.

Впервые установлена роль провоспалительных (ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-2, ГКСФ, ФНО-α) и противовоспалительного (IL-4) цитокинов в формировании системного воспалительного ответа при различных вариантах течения ККГЛ, определена динамика изменений профиля изучаемых цитокинов в зависимости от вида проводимой терапии.

Впервые установлена взаимосвязь между поражением клеток-, органов- мишеней и высоким уровнем циркуляции вирусов ККГЛ в крови в различные периоды заболевания, определена зависимость восстановления гомеостаза форменных элементов крови от вида терапии.

Впервые показано развитие нарушений сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза, клинические и лабораторные признаки дисфункции эндотелия в различные периоды инфекционного процесса.

Впервые показана связь между прогрессирующей дисфункцией органов-мишеней с развитием ДВС-синдрома, тяжелого поражения лёгких по типу острого респираторного дистресс-синдрома и фатальным исходом заболевания.

Впервые установлены предикторы фатального исхода заболевания на основе одновариантного и многовариантного анализа независимых и сопряженных факторов риска.

Впервые доказано снижение смертности пациентов, уменьшение пропорции больных с тяжелыми формами, предикторами фатального исхода инфекции, сокращение продолжительности основных периодов заболевания и пребывания больных в стационаре при применении эффективной противовирусной терапии (рибавирина) в ранние сроки от начала заболевания.

Практическая значимость

Определение вирусной нагрузки необходимо для диагностики инфекции на ранних стадиях развития ККГЛ, установления продолжительности периода виремии и оценки эффективности противовирусной терапии. Определение специфических противовирусных антител позволяет верифицировать текущую инфекцию ККГЛ и её особенности. Обнаружение высокой вирусной нагрузки с одновременным отсутствием антител классов IgM и/или IgG у больных в предгеморрагическом периоде позволяет прогнозировать последующее развитие тяжелой формы ККГЛ.

Проведение мониторинга состояния сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза и определения маркеров ДВС-синдрома с первых дней клинических проявлений ККГЛ позволяет выявить ранние проявления дисфункции эндотелия и нарушения свертывающей системы крови с целью их своевременной лечебной коррекции в дебюте заболевания.

Выявление факторов риска и предикторов неблагоприятного исхода заболевания позволяет оценить тяжесть течения ККГЛ, прогноз исхода заболевания, определяет необходимость интенсификации терапии, целью которой является борьба за сохранение жизни пациента.

Применение рибавирина в ранние сроки от начала заболевания позволяет оптимизировать терапию ККГЛ, что способствует снижению показателей смертности, уменьшению пропорции больных с тяжелыми формами и предикторами фатального исхода инфекции, снижению количества больных с геморрагиями, сокращению продолжительности основных периодов заболевания и пребывания больных в стационаре.

Адекватное проведение вспомогательной (заместительной) терапии (коррекция объема циркулирующей крови, электролитов, дефицита клеточных компонентов крови и плазменных факторов свёртывания) позволяет купировать проявления ДВС-синдрома и является необходимым дополнением к противовирусному лечению.

Использование разработанной и внедренной в лечебно-профилактические учреждения лабораторно-диагностической программы позволяет стандартизировать объем исследований. Ежедневный мониторинг показателей периферической крови, гемостаза и важнейших биохимических параметров функций жизненно важных органов и систем позволяет определить объём терапии, направленной на предупреждение критических состояний, индивидуализировать терапию и способствовать купированию проявлений заболеваний.

Основные положения, выносимые на защиту

  1. Развитие ККГЛ ассоциировано с высоким уровнем вирусной нагрузки (количеством циркулирующих РНК-содержащих вирусов), отмечающейся с первых дней от начала клинических проявлений заболевания. Циркуляция вирусов ККГЛ является маркером текущей инфекции (РНК+, IgM+, IgG‒), продолжительность периода виремии (элиминация вируса) верифицируется ОТ-ПЦР.

  2. Элиминация вирусов – снижение вирусной нагрузки (феномен сероконверсии) происходит вследствие взаимодействия с противовирусными антителами. Элиминация вирусов, развитие или отсутствие сероконверсии без назначения противовирусной терапии зависят от выраженности супрессии иммунного ответа, определяют тяжесть течения и исход заболевания. Назначение рибавирина сопровождается увеличением частоты обнаружения специфических антител против вируса ККГЛ, снижением вирусной нагрузки, развитием феномена сероконверсии (РНК‒, IgM+, IgG+). Период конвалесценции и формирование иммунитета у выздоровевших характеризуется устойчивым титром IgG-антител (РНК‒, IgM‒, IgG+).

  3. ККГЛ характеризуется последовательной сменой стадий инфекционного процесса, продолжительность которых определяется совокупностью факторов: путем заражения, элиминацией вируса, развитием и выраженностью ДВС-синдрома и кровотечений, осложнениями, назначением/отсутствием противовирусной терапии.

  4. Клиническая картина, выраженность лабораторных сдвигов показателей крови, состояния гемостаза связана с развитием синдрома системного воспалительного ответа, направленного на элиминацию вируса, характеризующегося высоким уровнем циркуляции провоспалительных (ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-2, ГКСФ, ФНО-α) и противовоспалительного (ИЛ-4) цитокинов. Элиминация вируса при проведении противовирусной терапии или вследствие активации иммунной системы обусловливает снижение показателей в крови ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-2, ФНО-α, ГКСФ.

  5. В предгеморрагическом периоде наблюдается стремительное поражение клеток-, и органов-мишеней для вируса ККГЛ или ассоциированных с ним иммунопатологических реакций. В дебюте заболевания выраженность цитопении ассоциируется с высокой вирусной нагрузкой; проявления наиболее демонстративны у больных с тяжелым течением и фатальным исходом заболевания.

  6. Тяжесть проявлений заболевания в предгеморрагическом периоде обусловлена развитием нарушений гемостаза, ранними маркерами которых являются дисфункция тромбоцитов и эндотелия (нарушение продукции фактора Виллебранда). Нарушения гемостаза наиболее демонстративны у больных с тяжелым течением ККГЛ, проявляясь I и II фазами ДВС-синдрома.

  7. Кратковременная гиперкоагуляция (I фаза) сопровождается укорочением АЧТВ, гиперагрегацией тромбоцитов при снижении их количества и нормальной концентрации фибриногена; гипо- и гиперкоагуляционные сдвиги (II фаза) – прогрессирующей тромбоцитопенией потребления и снижением агрегации тромбоцитов, значительным удлинением ВСК, АЧТВ, ПВ, существенным снижением концентрации фибриногена, ранним и значительным увеличением концентрации РФМК. Развитие гипокоагуляции (III фаза ДВС-синдрома) проявляется критическим снижением количества эритроцитов и гемоглобина, выраженной тромбоцитопенией и тромбоцитопатией, удлинением АЧТВ, ПВ, гипо- и афибриногенемией, высоким содержанием РФМК.

  8. Геморрагический период ККГЛ характеризуется развитием III фазы ДВС-синдрома, сопровождается гиперпродукцией провоспалительных цитокинов ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α, ГКСФ, ИЛ-2 и противовоспалительного – ИЛ-4, клиническими признаками геморрагий, профузных кровотечений из различных органов, геморрагического шока, прогрессирующими нарушениями структуры и функции органов-мишеней, полиорганной недостаточностью.

  9. Фатальный исход ККГЛ наиболее вероятен при наличии у больного сочетания факторов риска: развитие геморрагических проявлений на ≤ 4 день от начала клинических проявлений заболевания, внутренние кровотечения, повышение уровня АЛТ ≥ 2N, снижение ПТИ ≤ 67 %, удлинение АЧТВ ≥ 113,5 с и снижение количества Тр ≤ 55·109/л). Структура полиорганной недостаточности представлена ДВС-синдромом (100%), печеночной недостаточностью (81,6%), дисфункцией ЦНС (36,8%) и ОРДС (17,9%).

  10. Противовирусная терапия рибавирином наиболее эффективна в случае назначения препарата в ранние сроки до развития геморрагического периода. Критериями эффективности терапии является снижение смертности, уменьшение пропорции больных с тяжелым течением ККГЛ предикторами фатального исхода инфекции, уменьшение частоты развития внутренних кровотечений и геморрагий и сокращение продолжительности основных периодов заболевания и пребывания больных в стационаре.

  1   2   3   4   5   6

Дадаць дакумент у свой блог ці на сайт

Падобныя:

Крымская-конго геморрагическая лихорадка: клинико-патогенетические аспекты и оптимизация лечения iconГеморрагическая лихорадка с почечным синдромом
Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (глпс) тяжелое инфекционное заболевание, проявляющееся поражением кровеносных сосудов...

Крымская-конго геморрагическая лихорадка: клинико-патогенетические аспекты и оптимизация лечения iconКлинико-иммунологические особенности и оптимизация комплексного лечения острой эмпиемы плевры
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский...

Крымская-конго геморрагическая лихорадка: клинико-патогенетические аспекты и оптимизация лечения iconКлинико-нейрофизиологический анализ хронических головных болей: возрастные аспекты, алгоритмы диагностики и лечения
Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Казанский государственный...

Крымская-конго геморрагическая лихорадка: клинико-патогенетические аспекты и оптимизация лечения iconГеморрагическая лихорадка эбола
Перечень стран, в которых регистрировались случаи заболеваний, представляющих чрезвычайную ситуацию в области международного здравоохранения...

Крымская-конго геморрагическая лихорадка: клинико-патогенетические аспекты и оптимизация лечения iconРаспостранение инфекций в мире
Болезни, передающиеся насекомыми, не представляют большой опасности для путешественника, хотя в некоторых районах встречаются филяриоз...

Крымская-конго геморрагическая лихорадка: клинико-патогенетические аспекты и оптимизация лечения iconГеморрагическая лихорадка эбола
Восточный регион. В дистриктах: Birim Cetntral, в Suhum-Kraboa-Coaltar, Akuapem South,Lower Manya, West Akyem, Kwaebibirem, Kwahu...

Крымская-конго геморрагическая лихорадка: клинико-патогенетические аспекты и оптимизация лечения iconГеморрагическая лихорадка с почечным синдромом реальная угроза для россии
Вопрос о реальном количестве существующих в природе хантавирусов остается открытым, как и вопрос об эпидемиологической опасности...

Крымская-конго геморрагическая лихорадка: клинико-патогенетические аспекты и оптимизация лечения iconОптимизация восстановительного лечения артериальной гипертонии
Владивостокский филиал Дальневосточного научного центра физиологии и патологии дыхания

Крымская-конго геморрагическая лихорадка: клинико-патогенетические аспекты и оптимизация лечения iconОптимизация лечения папилломавирусной инфекции вульвы
Работа выполнена в гоу впо «Смоленская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному...

Крымская-конго геморрагическая лихорадка: клинико-патогенетические аспекты и оптимизация лечения iconОптимизация диагностики, прогнозирования и лечения нарушений сердечной деятельности у детей с врожденными пороками сердца
Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования

Размесціце кнопку на сваім сайце:
be.convdocs.org


База данных защищена авторским правом ©be.convdocs.org 2012
звярнуцца да адміністрацыі
be.convdocs.org
Галоўная старонка